102018075004 DERIVADOS DA INDOLIN-2-ONA E SEUS INTERMEDIÁRIOS
Depósito: 03/12/2018
Destaque: primeiro ativo em Química Medicinal e um dos primeiros registros de antídotos neurotóxicos nas Forças Armadas.
Inventor: SAMIR FRONTINO DE ALMEIDA CAVALCANTE / ALESSANDRO BOLIS COSTA SIMAS / DANIEL ANTONIO SHIMIZU KITAGAWA / LEANDRO BRAGA BERNARDO / RAFAEL BORGES RODRIGUES / REUEL LOPES DE PAULA / ANA BEATRIZ DE ALMEIDA CORRÊA / JOYCE SOBREIRO FRANCISCO DIZ DE ALMEIDA / TANOS CELMAR COSTA FRANÇA / LUIZ CLÓVIS DE FREITAS
Titular: INSTITUTO MILITAR DE ENGENHARIA (BR/RJ) / CENTRO TECNOLÓGICO DO EXÉRCITO (BR/RJ) / UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO (BR/RJ)
O Exército Brasileiro (EB) ampliou novamente seu Portfólio de Propriedade Intelectual com o apoio da Agência de Gestão e Inovação Tecnológica (AGITEC), após a concessão, pelo Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI), de uma patente referente a compostos com potencial aplicação na área de Defesa Química. O pedido de patente, intitulado “Derivados da Indolin-2-ona e seus intermediários, produtos, método de obtenção e usos” (BR 10 2018 075004 6), foi depositado em parceria pelo Centro Tecnológico do Exército (CTEx), pelo Instituto Militar de Engenharia (IME) e pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). O projeto abrange o desenvolvimento de compostos capazes de atuar como antídotos e/ou agentes profiláticos em casos de intoxicação causada por substâncias químicas neurotóxicas.
Esta invenção descreve novos compostos derivados da indolin-2-ona (fórmula III), seus intermediários de síntese, métodos de obtenção e usos farmacêuticos. Estes compostos atuam como reativadores, ativadores, inibidores ou protetores da enzima acetilcolinesterase (AChE), que é critical para a transmissão nervosa. A principal aplicação é como antídoto, tratamento paliativo ou profilático contra intoxicações por agentes neurotóxicos, incluindo organofosforados (presentes em armas químicas e pesticidas) e carbamatos, que inibem a AChE e podem levar a falha respiratória e danos ao sistema nervoso central. Um composto representativo é o brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-4-((hidroxiimino)metil)piridin-1-io. Em ensaios in vitro, este composto demonstrou uma eficácia de reativação da AChE inibida significativamente superior à dos antídotos clínicos atuais, como o iodeto de pralidoxima (2-PAM), mostrando reativação total contra o pesticida paraoxon e uma eficácia 300% maior contra um simulante do agente neurotóxico VX. Adicionalmente, a invenção contempla o uso desses derivados para o tratamento de doenças neurodegenerativas e motoras, como Alzheimer, Parkinson, Coreia de Huntington e Miastenia Gravis, condições nas quais a modulação da atividade colinérgica é benéfica. O método de síntese envolve uma rota de duas etapas: a primeira é a alquilação do nitrogênio de um derivado de indolin-2-ona (fórmula I) para formar um intermediário (fórmula II), e a segunda é a reação deste intermediário com um heterociclo nitrogenado (N-Het) para produzir o composto final (fórmula III). A invenção também abrange composições farmacêuticas que incorporam estes compostos com veículos aceitáveis, permitindo sua administração por várias vias, como oral ou injetável, e em diversas formas farmacêuticas, como comprimidos ou soluções. As propriedades físico-químicas estimadas, como pKa e logP, assim como um índice de drogabilidade favorável, indicam um bom potencial de desenvolvimento farmacológico e uma possível melhor penetração no sistema nervoso central em comparação com os tratamentos existentes.
Essa conquista é fruto da cooperação entre militares, docentes e pesquisadores do Instituto de Defesa Química, Biológica, Radiológica e Nuclear do CTEx, da Seção de Engenharia Química do IME e do Instituto de Pesquisas de Produtos Naturais Walter Mors da UFRJ, com suporte técnico da AGITEC. A concessão marca um avanço significativo para o EB, representando: o primeiro ativo de propriedade intelectual da Força no campo da Química Medicinal; um dos primeiros registros de antídotos contra neurotóxicos no âmbito das Forças Armadas; a primeira patente em Química Orgânica do EB gerida exclusivamente por suas organizações militares, com processo conduzido pela AGITEC. Além de reforçar as competências científico-tecnológicas do Exército, o resultado abre novas perspectivas para o desenvolvimento de Produtos de Defesa (PRODE) e simboliza o acúmulo de mais de 20 anos de pesquisas em Defesa QBRN (Química, Biológica, Radiológica e Nuclear).
Essa conquista também está alinhada aos princípios constitucionais de respeito aos tratados internacionais e ao compromisso do Brasil com a preservação da paz mundial, reafirmando o engajamento das organizações do Sistema de Ciência, Tecnologia e Inovação do Exército (SCTIEx) na proteção da Pátria e da humanidade diante das ameaças representadas por armas de destruição em massa.
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