PI0603490 VACINA RECOMBINANTE CONTRA A LEISHMANIOSE VISCERAL CANINA
Depósito: 21/07/2006
Destaque: comercializado pelo Laboratório Hertape
Inventor: Carlos Alberto Pereira Tavares / Ana Paula Salles Moura Fernandes / Christiane de Freitas Abrantes / Eduardo Antonio Ferraz Coelho / Ricardo Tostes Gazzinelli
Titular: UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS (BR/MG)
A vacina foi testada em camundongos e cães da raça Beagle, demonstrando: Redução significativa da carga parasitária em fígado e baço; Produção elevada de IFN-γ (marcador de resposta Th1); Baixos níveis de IL-4 e IL-10 (marcadores de resposta Th2); Produção de anticorpos IgG2 específicos contra A2, mas não contra antígenos totais de promastigotas. Isso garante que cães vacinados permaneçam soronegativos em testes de rotina (ELISA ou imunofluorescência), evitando sacrifício desnecessário e permitindo a manutenção das políticas de controle vigentes. A vacina representa uma alternativa de baixo custo, alta eficácia e compatibilidade com programas de saúde pública, superando limitações de vacinas anteriores como a Leishmune®.
A leishmaniose visceral, antes restrita ao meio rural, tornou-se um problema urbano no Brasil, com milhares de casos concentrados nas regiões Norte e Nordeste. Transmitida pelo mosquito Lutzomyia longipalpis, a doença afeta humanos e animais, especialmente cães, principais reservatórios do protozoário Leishmania chagasi. Para combatê-la, pesquisadores da UFMG, em parceria com a empresa mineira Hertape Calier, desenvolveram a vacina recombinante Leish-Tec, que mostrou 90% de eficácia em testes realizados em áreas endêmicas. A vacina é produzida por meio da inserção do gene da proteína A2 do parasita em bactérias, que passam a fabricar o antígeno usado para estimular a resposta imune celular. Lançada comercialmente em 2008, a Leish-Tec passou por estudos clínicos de fase 2 e 3, com mais de mil cães testados sob metodologia duplo-cega, envolvendo investimento superior a R$ 25 milhões. Desenvolvida pelos professores Ana Paula Fernandes e Ricardo Tostes Gazzinelli, da UFMG, a vacina foi concebida para induzir linfócitos T a combater o parasita intracelular. Após testes bem-sucedidos em camundongos, a tecnologia foi transferida para a Hertape Calier em 2003 e, em seguida, aprovada pelo Ministério da Agricultura. A Leish-Tec foi a segunda vacina contra a leishmaniose canina desenvolvida no Brasil, após a Leishmune (UFRJ/Fort Dodge, 2004). Estudos mostraram redução de até 61% dos casos humanos e 25% dos casos caninos em áreas vacinadas. Pesquisadores da Fiocruz e da UFMG destacam a necessidade de aprimorar os testes sorológicos, pois a Leish-Tec, por usar um antígeno recombinante, gera poucos anticorpos, permitindo diferenciar animais vacinados de infectados.
A vacina foi um desenvolvimento conjunto de Eduardo Antônio Ferraz Coelho – pesquisador da UFMG, especialista em imunologia de Leishmania e biotecnologia vacinal. Ana Paula Fernandes – também da UFMG, professora e coordenadora de biotecnologia farmacêutica, com experiência em antígenos recombinantes e imunodiagnóstico. Ricardo T. Gazzinelli – imunologista reconhecido internacionalmente e Carlos Alberto Pereira Tavares – pesquisador do Departamento de Bioquímica e Imunologia da UFMG. Eduardo Coelho e Ana Paula Fernandes trabalharam lado a lado no desenvolvimento da vacina, ambos vinculados ao Departamento de Bioquímica e Imunologia do Instituto de Ciências Biológicas da UFMG. Eduardo Antônio Ferraz Coelho atuou principalmente na expressão do antígeno recombinante A2 e nos ensaios de imunogenicidade e proteção em cães. Ana Paula Fernandes contribuiu no desenho da formulação vacinal e padronização dos testes sorológicos diferenciais (os que distinguem cães vacinados de infectados). Essa colaboração entre Coelho, Fernandes, Tavares e Gazzinelli levou à criação da vacina Leish-Tec®, licenciada para produção comercial pela empresa Hertape-Calier Saúde Animal S.A. e aprovada pelo MAPA em 2008. Em 2013 Eduardo Coelho recebeu Prêmio de Honra ao mérito pela contribuição para o desenvolvimento científico e tecnológico do país - Vacina Leish-Tec, Coordenadoria de Transferência e Inovação Tecnológica da Universidade Federal de Minas Gerais.
A patente BR 0603490-0 refere-se a uma vacina recombinante contra a leishmaniose visceral canina, desenvolvida por E. A. F. Coelho, C. A. P. Tavares, R. T. Gazzinelli e A. P. Fernandes, depositada em 11 de abril de 2006 e concedida em 21 de julho do mesmo ano. Essa invenção descreve uma formulação vacinal contendo o antígeno recombinante A2, uma proteína derivada de Leishmania donovani, que estimula uma resposta imune protetora em cães contra a leishmaniose visceral — uma doença grave transmitida pelo mosquito Lutzomyia longipalpis e causada por Leishmania infantum. O diferencial tecnológico da vacina é que ela permite a distinção sorológica entre animais vacinados e naturalmente infectados, resolvendo um dos principais problemas de diagnóstico associados a campanhas de vacinação. Isso é possível porque o antígeno A2 não é reconhecido em testes sorológicos de infecção natural, mas é reconhecido em cães vacinados, possibilitando o uso de kits diagnósticos diferenciais (DIVA: Differentiating Infected from Vaccinated Animals). A vacina foi desenvolvida em parceria com o Laboratório Farmacêutico-Veterinário Hertape-Calier S.A., responsável pela produção e comercialização sob o nome Leish-Tec®, a primeira vacina recombinante licenciada no Brasil para prevenção da leishmaniose visceral canina, aprovada pelo MAPA (Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento). Em suma, a patente representa um avanço científico e biotecnológico relevante, unindo pesquisa acadêmica e desenvolvimento industrial, contribuindo para o controle da leishmaniose canina e, indiretamente, para a redução do risco de transmissão da doença aos seres humanos.
A UFMG fechou com o Laboratório Hertape um contrato de transferência tecnológica, que prevê a participação financeira da empresa na fase de pesquisa e a garantia da comercialização do produto quando essa pesquisa chegar ao final. A empresa, afirma seu diretor de Planejamento, Ricardo Renault, investe 5% do faturamento em pesquisas e, apesar de possuir, também, equipe de pesquisadores, há cerca de cinco anos, vem firmando convênios com universidades e institutos de pesquisa para o desenvolvimento de novos produtos.
A pesquisa foi coordenada pelos pesquisadores da UFMG, coordenados pelas professoras Ana Paula Fernandes (Faculdade de Farmácia) e Ricardo Tostes Gazzinelli (ICB), iniciaram testes em Juatuba (MG) de uma nova vacina contra a leishmaniose visceral canina, após cinco anos de pesquisa. A vacina utiliza antígenos recombinantes da forma amastigota do parasita Leishmania, diferentemente da vacina disponível no mercado (Leishmune®), que emprega antígenos de formas promastigotas.
A principal vantagem da nova vacina é não induzir soroconversão positiva em testes diagnósticos de rotina (como ELISA), que usam antígenos de promastigotas. Isso permite diferenciar cães vacinados de infectados, contornando um grande problema de saúde pública: hoje, cães soropositivos são sacrificados, inclusive os vacinados com a vacina existente. Em testes com camundongos, a vacina mostrou: Redução significativa da carga parasitária nos tecidos; Indução de resposta imune celular (Th1), com alta produção de IFN-γ; Baixa produção de anticorpos contra antígenos totais de promastigotas.
A exemplo dos animais doentes, os cães vacinados contra leishmaniose com a vacina existente apresentam resultados positivos nos testes de diagnóstico, impossibilitando diferenciar se o animal foi imunizado ou está realmente infectado. Este problema ocorre porque a vacina atual utiliza antígenos das formas promastigotas do parasita, que induzem a produção de anticorpos e levam a um resultado soropositivo, dificultando as medidas de controle da doença. Como solução, pesquisadores propuseram uma nova abordagem baseada no uso de antígenos expressos na forma amastigota do protozoário, que é um estágio evolutivo diferente, de forma arredondada e com flagelo não externo, que se multiplica dentro das células de hospedeiros vertebrados. Diferente da forma promastigota, que se desenvolve no vetor invertebrado, a nova vacina, ao utilizar antígenos da forma amastigota, não induz a produção de anticorpos, mas provoca uma resposta celular, permitindo a proteção e o controle da multiplicação do parasita sem interferir no diagnóstico sorológico. Na fase de testes com camundongos, os animais imunizados com esses antígenos recombinantes e depois infectados com Leishmania apresentaram excelente resposta à vacina, com uma redução expressiva na quantidade de parasitas nos tecidos em comparação com os não imunizados. A expectativa é que, em cães, essa vacina não apenas confira imunidade e resultante em testes de diagnóstico negativos, como também reduza a carga parasitária, diminuindo as chances de os cães desenvolverem a doença e, consequentemente, a possibilidade de o inseto-vetor se infectar ao se alimentar nesses animais e transmitir a leishmaniose para os humanos.
A empresa Hertape, afirma seu diretor de Planejamento, Ricardo Renault, investe 5% do faturamento em pesquisas e, apesar de possuir, também, equipe de pesquisadores, há cerca de cinco anos, vem firmando convênios com universidades e institutos de pesquisa para o desenvolvimento de novos produtos. “Essa é uma solução bastante conveniente para a gente”, diz Ricardo, destacando que a aproximação com a Universidade aumenta as chances de o Laboratório expandir sua lista de produtos com tecnologia inovadora e puramente nacional. Contra a leishmaniose Durante o doutorado, no Departamento de Parasitologia do Instituto de Ciências Biológicas (ICB), em 1998-1999, Ana Paula trabalhou com a caracterização de antígenos de leishmania – componentes do parasita, que induzem uma resposta imune, capaz de proteger o hospedeiro contra a infecção. O grupo de pesquisa é formado pelos professores Ricardo Gazinelli e Carlos Alberto Pereira Tavares, ambos do Departamento de Bioquímica e Imunologia do ICB.
A expectativa é que, em cães, a vacina reduza a transmissão do parasita para o vetor e, consequentemente, para humanos, contribuindo para o controle da zoonose sem necessidade de sacrifício em massa de animais. Os testes em cães são realizados em parceria com o Laboratório Hertape, que firmou contrato de transferência de tecnologia com a UFMG e investiu na pesquisa. A previsão é que a vacina chegue ao mercado em 2025, após a conclusão dos estudos. A UFMG também mantém outro contrato com a Hertape para desenvolvimento de uma vacina recombinante contra a parvovirose canina.
A CEVA Brasil publicou novo comunicado no dia 23 de junho de 2023, com o objetivo de compartilhar dados detalhados sobre a vacina contra leishmaniose visceral canina, a Leish-Tec®. “A vacina foi desenvolvida com tecnologia nacional por um grupo de pesquisadores da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Seus direitos de comercialização foram adquiridos pela Hertape, empresa incorporada pela Ceva, em 2017. Está devidamente registrada junto ao Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) e validada pelo Ministério da Saúde (MS). Passou por todos os estágios obrigatórios para registro, incluindo estudo de campo em elevado número de cães em região endêmica da doença. Isso dito, é importante informar que, lamentavelmente, foram constatados desvios no teor do antígeno da proteína A2 ao longo da validade do produto. À época da comercialização, todos os lotes foram liberados dentro dos padrões de qualidade estabelecidos na licença concedida pelo MAPA e ao ser identificada a intercorrência foi determinado o recolhimento imediato dos lotes envolvidos. De forma contínua e consistente, a Ceva está empenhando os maiores esforços e investimentos para identificar a causa primária da desestabilização da proteína A2 e a solução para a ocorrência. Contudo, por se tratar de uma vacina de alta tecnologia (recombinante), esse processo poderá se prolongar por vários meses. Vale ressaltar que não é cientificamente comprovada e/ou conhecida a relação da redução do teor da proteína A2 e o percentual de eficácia da vacina. Apesar da redução na quantidade de proteína ter sido constatada, são incomuns relatos de suspeita de ineficácia reportados ao SAC da Ceva, mesmo relacionados às doses de lotes envolvidos no recolhimento. Mesmo nesse cenário, não é esperado nenhum prejuízo posterior à saúde do cão vacinado. Reiteramos nosso compromisso com a qualidade de nossos produtos e com nossos clientes e nos comprometemos a manter uma comunicação frequente e transparente à medida que caminhar para a resolução dos fatos e o futuro retorno da vacina ao mercado”.
Em maio de 2023 a Ceva Saúde Animal, fabricante da Leish-Tec, anunciou a suspensão da venda da vacina após serem "identificados desvios" em seis lotes: 029/22, 037/22, 043/22, 044/22, 060/22, 004/23. Depois, o Mapa informou a suspensão da fabricação e da venda do imunizante, além do recolhimento de oito lotes: 029/22, 037/22, 043/22, 044/22, 060/22, 004/23, 006/23 e 017/23. Eles foram reprovados "por apresentarem teor de proteína A2 inferior ao limite mínimo estabelecido na licença do produto". Segundo a pasta, uma fiscalização realizada entre 8 e 11 de maio constatou "desvio de conformidade do produto, que pode ocasionar falta de eficácia da vacina, gerando risco à saúde animal e saúde humana". A Leish-Tec foi desenvolvida pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e está disponível no mercado desde 2008. Segundo a fabricante, em estudo, o imunizante apresentou 96,41% de proteção contra a leishmaniose visceral canina no grupo vacinado e 71,3% de eficácia. A vacina é a única contra a doença registrada pelo Mapa e em comercialização no Brasil. Ela é indicada somente a animais assintomáticos com resultados não reagentes para leishmanioses visceral.
Ana Paula Salles Moura Fernandes possui graduação em Ciências Biológicas (1986), mestrado em Microbiologia (1990) e doutorado em Parasitologia pela Universidade Federal de Minas Gerais (1997). Mestrado e doutorado sandwish na Harvard Medical School (USA). Atualmente, é pesquisadora nivel IA do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico e Professora Titular da Universidade Federal de Minas Gerais. Orientadora dos programas de pós-graduação em Genética e Ciências Farmacêuticas da UFMG. Recebeu prêmios por seu trabalho em "Ciência, Tecnologia e Inovação", entre eles o "Prêmio Peter Muraniy" em Saúde, em 2014 e 2023, prêmio "Bom Exemplo em Ciência" (FAPEMIG, FIEMG, IEL, Rede Globo) e da Embaixada dos Estados Unidos "Mulher de Destaque" pelo seu trabalho ao longo da pandemia de COVID-19, medalha de Honra da Inconfidência 2022, premio CONFAP 2022 na categoria Pesquisador(a) Inovador(a).
Eduardo Antonio Ferraz Coelho é Professor Titular da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Realizou Mestrado em Hematologia Clínica e Doutorado em Imunologia pela UFMG e Pós-Doutorado em ImunoParasitologia pela Universidad Autonoma de Madrid, Madrid, Espanha. Coordenador (2015-atual) do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Infectologia e Medicina Tropical, da Faculdade de Medicina da UFMG (conceito 6 da CAPES). Bolsista de Produtividade em Pesquisa nível 1B do CNPq. Membro titular da Câmara de Assessoramento em Saúde (CDS) da FAPEMIG (2024-2026) e Coordenador do Grupo de Pesquisa intitulado Tecnologias Inovadoras para o Controle das Doenças Infecciosas e Tropicais.
Resumo: PI0603490 A presente invenção refere-se à vacina recombinante contra a leishmaniose visceral canina contendo a proteína recombinante A2 e saponina, como adjuvante, e que permite a distinção entre animais vacinados e infectados por meio de testes de ELISA ou imunofluorescência convencionais que empregam antígenos de formas promastigotas de Leishmania. A vacina objeto do presente pedido caracteriza-se pela manutenção da soronegatividade dos cães aos testes sorológicas convencionais após a administração de cada uma das doses vacinais, tornando possível a diferenciação sorológica entre os animais vacinados com A2 da forma amastigota de Leishmania daqueles infectados.
Referências:
PALATNIK de Sousa, C.B. et al. Decrease of the incidence of human and canine visceral leishmaniasis after dog vaccination with Leishmune in Brazilian endemic áreas. Vaccine. v. 27, p. 3.505-12. 2 jun. 2009.
FERNANDES. A. P. et al. Protective immunity against challenge with Leishmania chagasi in beagle dogs vaccinated with recombinant A2 protein. Vaccine. v. 26, p. 5.888-95. 29 out. 2008.
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