#184 UNICAMP PI0004238 FORMULAÇÕES DE S-NITROSOTIÓIS DOADORES DE ÓXIDO NÍTRICO INCORPORADOS EM MATRIZES DE POLI (ETILENO GLICOL)/ETILENO GLICOL

PI0004238 FORMULAÇÕES DE S-NITROSOTIÓIS DOADORES DE ÓXIDO NÍTRICO INCORPORADOS EM MATRIZES DE POLI (ETILENO GLICOL)/ETILENO GLICOL

Depósito: 06/09/2000

Destaque: Prêmio Governador do Estado de São Paulo 2002

Inventor: Marcelo Ganzarolli de Oliveira / Amedea Barozzi Seabra / Sílvia Mika Shishido

Titular: Universidade Estadual de Campinas - Unicamp (BR/SP)

Cientistas brasileiros da Unicamp, liderados pelo químico Marcelo Ganzarolli de Oliveira, desenvolveram novas moléculas, chamadas de doadoras endógenas de óxido nítrico (NO), que se tornaram armas promissoras contra a hipertensão e doenças como a leishmaniose. O trabalho, que rendeu seis pedidos de patente, superou um desafio histórico: a instabilidade dessas moléculas, que as faziam liberar NO muito rapidamente no organismo.

Oliveira descobriu que, em soluções diluídas, essas moléculas se tornavam mais estáveis. O avanço crucial, porém, foi a incorporação delas em uma matriz de polímeros não-tóxicos. Essa matriz atua como uma "gaiola" que aprisiona o óxido nítrico, permitindo uma liberação lenta e controlada ao longo do tempo, ao contrário da liberação instantânea e descontrolada que ocorria antes. O grupo patenteou tanto o método de sintetizar o doador de NO diretamente dentro do polímero quanto as diversas formas que a formulação final pode assumir: líquida, sólida ou em gel.

Os testes comprovaram o potencial terapêutico. Aplicado na pele, o polímero foi capaz de dilatar vasos sanguíneos e aumentar o fluxo sanguíneo local. Injetado, pode combater a hipertensão. Esse aumento de circulação também auxilia na cicatrização de feridas, pois leva mais nutrientes ao local, e no tratamento da leishmaniose cutânea, uma vez que o NO liberado destrói o micróbio causador da doença. Outra aplicação futura é revestir "stents" (pequenas molas que mantêm artérias abertas), pois o NO impede a proliferação de células que poderiam obstruir o vaso novamente.

O trabalho de Marcelo Ganzarolli de Oliveira, Watson Loh, Amedea Barozzi Seabra e Silvia Mika Shishido recebeu Menção honrosa no Prêmio Governador do Estado de 2002. O trabalho trata de formulações de S-Nitrosotióis doadores de óxido nítrico incorporados em géis aquosos termicamente reversíveis de copolímero tribloco de poli (óxido de etileno) - poli (óxido de propileno) - poli (óxido de etileno) pluronic F-127 ou poloxamer 407 e metodologia de incorporação de S-Nitrosotióis em matrizes de géis aquosos de pluronic F-127 ou poloxamer 407. A patente PI 0004238 trata de formulações de s-nitrosotióis doadores de óxido nítrico incorporados em matrizes de poli (etileno glicol), poli (etileno glicol/água) e poli (etileno glicol)/etileno glicol e metodologia para incoporação de s-nitrosotióis em matrizes de poli (etileno glicol) , poli (etileno glicol)/água) e poli (etileno glicol)/etileno glicol caracterizadas pelo fato de que os S-nitrosotiois que fazem parte das formulações ora propostas são: a) Snitrosocisteina (S-nitroso-L-mercaptoalanina - C~ 3~H~ 6~N~ 2~O~ 3~S), (CisNO); b) S-nitroso-n-acetilcisteina (ácido S-nitroso-L<244>-acetamido-<225>-mercaptopropionico - C~ 5~H~ 8~N~ 2~O~ 4~S), (SNAC); e c) S-nitrosoglutationa (S-nitroso-N-(N-L-y-glutamil-L-cisteinil) glicina - C~ 10~H~ 16~N~ 4~O~ 7~S), (GSNO).

O desenvolvimento de biomateriais para liberação controlada de óxido nítrico em tratamentos e aparelhos médicos já gerou sete requerimentos de patentes, protocolados pelo Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas (IQ-Unicamp), junto ao Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI). O óxido nítrico (NO) é uma pequena molécula – composta por um átomo de nitrogênio e outro de oxigênio – de grandes efeitos fisiológicos, conforme define Marcelo Ganzarolli de Oliveira, coordenador do grupo de pesquisa com os biomateriais, no IQ-Unicamp. Trata-se de uma molécula produzida pelo organismo dos mamíferos, mas que também pode ser obtida através dos chamados compostos doadores de óxido nítrico, de origens e composições diversas.

Esta patente descreve formulações farmacêuticas inovadoras de S-nitrosotióis (RSNOs) – doadores de óxido nítrico (NO) – incorporados em matrizes de poli(etileno glicol) e etileno glicol (PEG/EG). Os S-nitrosotióis específicos abrangidos são S-nitrosocisteína (CisNO), S-nitroso-N-acetilcisteína (SNAC) e S-nitrosoglutationa (GSNO).

A invenção aborda o problema da instabilidade térmica e fotoquímica desses compostos, que limita seu uso prático. A incorporação em matrizes de PEG/EG confere uma estabilização significativa, permitindo armazenamento por longos períodos em condições adequadas (baixa temperatura e protegido da luz). As formulações utilizam PEG com massas moleculares entre 200 e 900, em misturas onde a proporção em massa de PEG para EG varia de 99:1 a 50:50. A concentração do S-nitrosotiol na formulação final pode variar de 0,0001% a 55% em massa (sendo de 0,0001% a 10% especificamente para a GSNO).

A metodologia de preparo envolve dissolver o S-nitrosotiol sólido previamente sintetizado diretamente no EG e, subsequentemente, misturar essa solução ao PEG para obter uma formulação homogênea. Os resultados demonstram que a matriz de PEG/EG reduz drasticamente a taxa de decomposição térmica e fotoquímica dos RSNOs comparada a soluções aquosas. Essa estabilização abre perspectivas para o uso dessas formulações em aplicações terapêuticas, como a liberação controlada de NO em fotoquimioterapia ou terapia fotodinâmica, onde a irradiação com luz visível pode liberar o NO de forma localizada para exercer efeitos citotóxicos ou vasodilatadores.

Resumo: PI0004238 FORMULAÇÕES DE S-NITROSOTIÓIS DOADORES DE ÓXIDO NÍTRICO INCORPORADOS EM MATRIZES DE POLI(ETILENO GLICOL), POLI(ETILENO GLICOL)/ÁGUA E POLI(ETILENO GLICOL) /ETILENO GLICOL, E METODOLOGIA PARA INCORPORAÇÃO DE S-NITROSOTIÓIS EM MATRIZES DE POLI (ETILENO GLICOL) , POLI(ETILENO GLICOL)/ÁGUA E POLI(ETILENO GLICOL)/ETILENO GLICOL'. caracterizadas pelo fato de que os S-nitrosotiois que fazem parte das formulações ora propostas são: a) Snitrosocisteina (S-nitroso-L-mercaptoalanina - C~ 3~H~ 6~N~ 2~O~ 3~S), (CisNO); b) S-nitroso-n-acetilcisteina (ácido S-nitroso-L<244>-acetamido-<225>-mercaptopropionico - C~ 5~H~ 8~N~ 2~O~ 4~S), (SNAC); e c) S-nitrosoglutationa (S-nitroso-N-(N-L-y-glutamil-L-cisteinil) glicina - C~ 10~H~ 16~N~ 4~O~ 7~S), (GSNO).

Referências: 

AGÊNCIA ESTADO DATA: 29/10/03 ON-LINE "Unicamp desenvolve biomateriais revolucionários para aplicação médica"

"Unicamp cria polímero anti-hipertensão", Autor: REINALDO JOSÉ LOPES, Fonte:Folha On-Line 15/12/03