PP1100326 COMPLEXO LDE QUIMIOTERÁPICO
Depósito: 07/04/1997
Destaque: tecnologia licenciada para a empresa iCell Therapeutics Corp, em parceria com o Incor/USP
Inventor: Raul Cavalcante Maranhão
Titular: iCell Therapeutics (Canada) Inc. (CA)
Uma lipoproteína sintética, que atua como um “veículo” para transportar medicamentos, tem se mostrado capaz de reduzir a toxicidade da quimioterapia. Ensaios realizados com pacientes com câncer resistentes aos tratamentos convencionais indicaram resultados promissores. Denominada Low Density Emulsion (LDE), essa substância é injetada na corrente sanguínea e consegue neutralizar os efeitos tóxicos dos quimioterápicos, atingindo de forma seletiva as células tumorais. A pesquisa é liderada pelo endocrinologista Raul Cavalcante Maranhão, diretor do Laboratório de Metabolismo e Lípides do Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP.
Raul Maranhão atua nesse campo há mais de 25 anos. A patente da partícula artificial desenvolvida em seu laboratório foi concedida nos Estados Unidos em 1997. Atualmente, na USP, ele orienta oito doutorados e um mestrado que buscam expandir o uso dessa tecnologia para outras áreas médicas, como a cardiologia e os transplantes de órgãos. O estudo mais recente é a tese “Estudo prospectivo de fase 1/2 para avaliação da maior dose tolerável, toxicidade, farmacocinética e eficácia do LDE-Etoposide no condicionamento do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas de pacientes com Leucemia Mieloide Aguda”, da hematologista Sandra Serson Rhor, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). O trabalho, orientado pelo professor José Salvador e coorientado por Maranhão, investigou a dose máxima segura da LDE em pacientes com Leucemia Mieloide Aguda submetidos a transplante.
Maranhão obteve a patente de seu complexo LDE-quimioterápico, um tratamento contra o câncer praticamente isento de efeitos colaterais. Inspirado nas pesquisas dos norte-americanos Michael Brown e Joseph Goldstein, vencedores do Prêmio Nobel de Medicina, ele descobriu que as células humanas possuem receptores específicos para uma lipoproteína de baixa densidade, conhecida como LDL. Com base nesse achado, desenvolveu uma partícula artificial denominada LDE, que reproduz a estrutura do LDL e tem a capacidade de transportar medicamentos quimioterápicos diretamente para o interior das células tumorais, poupando as células saudáveis da toxicidade do tratamento.
No início da década de 1990, Maranhão comprovou, por meio de estudos, que as células cancerígenas apresentam uma quantidade de receptores de LDL até cem vezes maior do que as células normais. A partir dessa descoberta, elaborou uma estratégia inovadora: incorporar os quimioterápicos à LDE e injetar o composto na corrente sanguínea. “A LDE concretiza um antigo sonho dos pesquisadores do câncer — o de criar um veículo capaz de levar o medicamento apenas às células doentes, preservando as sadias”, explica o cientista.
Segundo Maranhão, o objetivo não era desenvolver novos fármacos, mas aperfeiçoar os já existentes, tornando-os mais seguros e eficazes. O princípio dessa técnica consiste em “envolver” as drogas anticâncer em partículas lipoproteicas de baixa densidade, administrando-as diretamente na corrente sanguínea. Essas partículas são produzidas com o uso de técnicas de ultrassom, que submetem a substância lipoproteica a vibrações intensas, formando partículas minúsculas — com cerca de 4 x 10⁻⁸ metros de diâmetro — e de baixa densidade. Em seguida, elas são separadas por centrifugação em alta velocidade e incubadas com as drogas quimioterápicas, prontas para o uso terapêutico.
A LDE possui estrutura semelhante à LDL colesterol que é avidamente atraída pelas células cancerígenas para sua multiplicação. O pesquisador explica como acontece o funcionamento dessas nanopartículas lipídicas. Sua equipe descobriu que, quando injetadas na corrente sanguínea, as LDEs são capazes de se ligar aos receptores que introduzem o LDL nas células cancerígenas, que têm o número de receptores bastante aumentado durante a doença. As células cancerígenas necessitam de muitas lipoproteínas (LDL) para se multiplicar, “mas a LDE tem 30 vezes mais afinidade de se ligar à célula cancerígena do que o LDL natural”, diz.
A LDE pode ser considerada como o cavalo de Tróia terapêutico. Ela ingressa no tecido doente do organismo, com medicamentos escolhidos. Isso é possível graças a sua estrutura, semelhante ao LDL humano, proteína cuja função é transportar colesterol para dentro da célula. Pesquisas demonstraram que o número de receptores de LDL em células cancerígenas é muito maior do que nas normais. Resultado: doses maiores dos medicamentos em tese poderiam ser administradas, pois a maior parte da substância seria absorvida apenas pelo tecido doente.
Nos últimos anos, a LDE foi submetida a testes tanto em ratos quanto em pacientes com diferentes tipos de câncer em estágio avançado, que já haviam se submetido a um ou mais tratamentos quimioterápicos sem sucesso. No total, cerca de 250 pessoas participaram dos estudos e foram beneficiadas. De acordo com Raul Maranhão, a LDE tem a capacidade de transportar de forma seletiva os quimioterápicos até o interior das células cancerígenas, preservando as células saudáveis dos efeitos colaterais desses medicamentos. “O poder de direcionar e concentrar as drogas nos tumores é impressionante — chega a ser de cinco a dez vezes maior em casos de câncer de mama e até cinquenta vezes em casos de Leucemia Mieloide Aguda (LMA)”, explica o pesquisador.
Os resultados de baixa toxicidade foram constatados em todas as formulações de quimioterápicos associadas à LDE, empregadas no combate a diferentes tipos de câncer: LDE-paclitaxel, LDE-carmustina, LDE-etoposídeo, LDE-metotrexato, LDE-daunorrubicina e LDE-docetaxel. No artigo “Phase II study of paclitaxel associated with lipid core nanoparticles (LDE) as third-line treatment of patients with epithelial ovarian carcinoma”, publicado na revista científica Medical Oncology, foi relatado o tratamento de pacientes com carcinoma epitelial de ovário — um câncer de alta agressividade. As mulheres incluídas no estudo já haviam recebido duas ou três linhas diferentes de quimioterapia, sem sucesso. Com o uso da LDE-paclitaxel, 30% delas conseguiram interromper a progressão do tumor por pelo menos seis meses — um resultado inédito, segundo o pesquisador. O estudo foi conduzido pela médica Sílvia Graziani, do Instituto do Câncer Arnaldo Vieira de Carvalho.
Na USP, as investigações com lipoproteínas continuam em um projeto temático financiado pela Fapesp, desenvolvido no Laboratório de Metabolismo e Lípides. Além do tratamento do câncer, a LDE vem mostrando resultados promissores em estudos voltados para aterosclerose, infarto agudo do miocárdio, endometriose e transplantes cardíacos, ainda em fases de experimentação animal ou nos estágios iniciais de testes clínicos. No entanto, o professor Maranhão ressalta que, para que a LDE possa ser produzida em escala industrial, serão necessários novos ensaios clínicos com um número maior de participantes, a fim de atender às exigências das agências regulatórias.
Produzida artificialmente em laboratório, a LDE é semelhante ao LDL humano e é capaz de transportar quimioterápicos diretamente para dentro de células cancerígenas, poupando células sadias. A partícula também é capaz de transportar substâncias radioativas, auxiliando no diagnóstico de tumores”. O professor utilizou uma frase enigmática para concluir sua resposta à pergunta sobre a repartição dos eventuais lucros com a comercialização da LDE: “A Fundação Zerbini tem dado apoio a projetos do Hospital das Clínicas da FMUSP, tendo repassado nos últimos seis anos cerca de R$ 35 milhões. Portanto, tem cobrado apoio.”
Referências:
https://namidia.fapesp.br/nanotransporte-de-medicamentos/39271
https://revistapesquisa.fapesp.br/da-pesquisa-a-patente/
https://revistapesquisa.fapesp.br/parceria-contra-cancer/
https://www.boasaude.com.br/noticias/2732/incor-fecha-acordo-com-empresa-de-alta-tecnologia.html
Cronologia do Desenvolvimento Científico e Tecnológico Brasileiro, 1950-2000, MDIC, Brasília, 2002, páginas 284
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